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【Trust科技基因检测】精神分裂症患者找到致病基因:案例分享

【Trust科技基因检测】精神分裂症患者找到致病基因:案例分享

Trust科技基因检测】精神分裂症患者找到致病基因:案例分享

案例简介:

这一精神分裂症的致病基因鉴定基因解码介绍了两个家庭的基因检测结果。顺利获得致病基因鉴定基因解码确定了两个家系的致病基因突变(PSYAK2 和 PSYAK3)。需要说明的是,家系 PSYAK2 与 PSYAK3 中的个别成员(III:1 与 III:4)因个人认知及 COVID-19 相关原因而拒绝参与案例分析所需要的进一步检测。

在检测过程中收集了病历资料、家系与亲缘关系信息。此外,还获取了发病年龄、精神分裂症症状表现、诱因及用药情况。患者病程资料主要来源于父母与医院记录,因患者自述能力有限。患者已在医院接受 10–13 年的治疗,在此期间多次住院,并在门诊每月随访一次。由具有资质的精神科医生进行评估并制定药物治疗方案。

在本案例还分析了父母的近亲婚配情况,并调取了未患病的兄弟姐妹及父母的既往精神评估记录。患者及家属血样由专业采血人员采集,DNA 按标准流程进行提取,用于后续遗传学分析。

关于家系 PSYAK2 和 PSYAK3 患者的详细病史、症状及用药情况简短介绍如下,PSYAK2 家系中的两名姐妹(IV:2 和 IV:4;图 1A)以及 PSYAK3 家系中的两名兄弟(IV:3 和 IV:4;图 1B)分别在 12 岁、14 岁、18 岁和 26 岁时被具有资质的精神科医生诊断为精神分裂症。平均来看,这些患者已与精神分裂症共病约 10 年,并在此期间多次住院治疗。

在 PSYAK2 家系的患者以及 PSYAK3 家系的 IV:3 患者中,临床表现包括精神分裂症的阳性症状及其他精神病性症状;而 PSYAK3 家系的 IV:4 患者主要表现为阴性症状。阳性症状包括幻听、幻视、自言自语和自笑;阴性症状则表现为缺乏情感表达、社会退缩和平淡情感反应。所有受累患者均出现攻击性行为和被害妄想。PSYAK2 家系中 IV:2 患者的父母报告称,她无法照顾自己及其 3 岁的孩子。

两家系的患者均长期服用抗精神病药、抗抑郁药、抗惊厥药及心境稳定剂。但在所有患者中,精神分裂症随着年龄增长逐渐加重,并对药物治疗产生耐受。家长们还反映,子女的精神分裂症在早期阶段尚可顺利获得药物控制,但随着病程进展,对药物的反应逐渐减弱,照料难度也日益增加。

致病基因鉴定基因检测结果

RGS3 和 IL1RAPL1 的错义变异

在 PSYAK2 家系中,共检测到 574 个在 2 名受累个体中共有的纯合变异,其等位基因频率范围为 0–0.99,其中包括 203 个外显子及剪接区(±10bp)变异。进一步筛选后,在纯合区间中发现了 37 个变异(受累个体为纯合,未受累家系成员为杂合)。在将等位基因频率低于 1% 的变异作为过滤标准后,仅有 9 个纯合变异与表型共分离,符合常染色体隐性遗传病的特征。其中,4 个为非同义替换,5 个为同义突变。筛选出的复合杂合变异均未预测为致病性。最终,仅有一个 RGS3 基因的错义变异(c.649 C>T, p.Arg217Cys)被多种基因解码方法判定为可能致病,该位点对应的氨基酸在进化中高度保守,并具有较高的致病性评分。

 

Figure 1

图1:PSYAK2 和 PSYAK3 家系的家系图、变异分离及保守性分析。星号表示本病列中的个体;实心符号表示受累个体;双线表示近亲婚配。
(A) PSYAK2 家系,共有 6 名成员被纳入检测分析。
(B) PSYAK3 家系,共有 5 名成员参与检测分析。
(C) RGS3 的部分测序图,分别显示未受累的野生型个体、杂合携带者以及纯合受累个体。箭头指示变异位点。
(D) IL1RAPL1 的部分测序图。受累个体为半合子,母亲为杂合携带者;未受累的兄弟和父亲为野生型等位基因的半合子。
(E) 多种脊椎动物的 RGS3 蛋白序列比对,显示 p.Arg217 位点的保守性(高亮标示)。
(F) 多种脊椎动物的 IL1RAPL1 蛋白序列比对,显示 p.Thr234 位点的保守性(高亮标示)。
 

PSYAK3 家系 中,2 名受累个体共有 804 个纯合或半合子变异,其中 228 个位于外显子及剪接区(±10bp)。进一步筛选后,发现 55 个位于纯合区或 X 染色体上的变异。在采用等位基因频率 <1% 的过滤标准后,仅保留 7 个纯合或半合子变异。考虑 X 染色体半合子变异时,除 IL1RAPL1 外,其余均为多态性或也出现在未受累的兄弟或父亲中。最终,仅 IL1RAPL1 基因的错义变异(c.700A>G, p.Thr234Ala)表现出较高的致病性评分,被认为是唯一明确的潜在致病变异。

Sanger 测序进一步验证:两名受累个体均为突变等位基因的半合子,母亲为携带者,未受累的父亲和兄弟均为野生型半合子。该变异(rs1273263334)在 gnomAD 中的总体等位基因频率为 0.0000055,仅发现 1 例半合子个体。而在 230 例种群匹配对照及 300 例内部外显子数据(共 1060 条染色体)中,未检测到该突变等位基因的携带者或半合子个体。

进一步的 Clustal Omega 序列比对分析显示:PSYAK2 和 PSYAK3 家系中变异所替换的精氨酸和苏氨酸残基,在不同物种的同源蛋白中均高度保守。

 

(责任编辑:Trust科技基因)
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