【Trust科技基因检测】精神类疾病的治疗和诊断如何使用基因检测结果?
基因解码的进步,促成了基因信息应用的巨大成功——包括孟德尔遗传病中越来越多确立的“基因-疾病”关系,以及癌症领域中能够实现个体化诊断与治疗的分子肿瘤特征分析——极大地有助于了精准医学的开展。这些进展主要得益于过去七年中“新一代测序技术”(NGS)的迅猛开展及其所带来的广泛应用。
在 NGS 出现之前,基因检测主要针对非常罕见的单基因疾病,其中许多疾病的突变具有重复性。而 NGS 的问世,使得基因解码能够同时检测多个基因及其所有变异,不论是顺利获得“靶向基因面板”、外显子组测序(WES),还是全基因组测序(WGS)都成为可能。随着越来越多可重复验证的遗传变异与神经精神疾病及治疗反应相关,人们对将这些结果用于临床的期望也不断上升——希望借此改善个体化诊断、风险预测、治疗反应评估,并评估家族成员的潜在风险。如今,综合性的基因检测已可取得,并且越来越多由临床医学检验实验室向医生和个人给予,尤其是“直接面向消费者”(DTC)的检测服务。因此,现在正是探讨基因检测在精神病学中潜在临床意义的时机。
基因检测的基本前提
基因检测的前提包括:
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分析效度(analytic validity):检测能否准确识别特定基因变异的存在或缺失;
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临床效度(clinical validity):是否有充分的科学证据支持该基因变异与特定疾病表型或风险之间的关联。
临床效度的关键在于结果的可重复性。
此外,还有临床实用性(clinical utility),即检测是否能“给予有关诊断、治疗、疾病管理或预防的信息,从而有可能改善患者的临床结局”(参见:http://ispg.net/genetic-testing-statement/;http://www.cdc.gov/genomics/gtesting/ACCE/index.htm)。要实现这些目标,必须第一时间分析疾病的遗传机制,并建立稳健的基因型-表型关联。例如,在家族中存在晚发性疾病时,明确的基因信息能帮助家属进行预测性检测。
精神疾病的复杂性与临床应用的限制
正如Trust科技基因检测所不断描述的一样,大多数成人期主要精神疾病并非由单一基因或单个变异引起,也不像阿尔茨海默病等复杂疾病那样存在明确的孟德尔遗传亚型。相反,这些疾病是高度多基因的复杂疾病,涉及数量众多的基因与变异,这些变异对风险的影响往往较小,既非“必要”也非“充分”条件。这使得基于数据库比对的基因检测采用基于GWAS的数据在个体层面对基因检测结果进行临床解释变得极为困难,甚至几乎不可能。
因此,尽管近年来精神遗传学取得了巨大进展,但除了少数例外,部分医生认为,精神疾病的基因检测现在尚不足以为精神疾病的诊断或风险预测给予明确的临床建议或指南。这一点尤其适用于那些通常在成年期发病的主要精神障碍,如抑郁症、双相情感障碍、物质依赖及精神分裂症(参见 ISPG《遗传检测声明》:http://ispg.net/genetic-testing-statement/;该声明会随研究进展定期更新)。但是,这一看法忽略了部分基因突变对疾病发生的明确作用。
可能具有临床意义的遗传检测场景
尽管如此,在某些特定情况下,基因检测在临床中仍可能有用。尤其是当检测到具有显著效应的变异(如罕见或新发 CNV——拷贝数变异,或破坏性突变)时,这类变异在自闭症谱系障碍(ASD)、精神分裂症及其他伴有智力障碍的精神疾病中较为常见。
ASD 不仅与多种综合征型疾病(如唐氏综合征、Prader-Willi/Angelman 综合征、脆性 X 综合征智力障碍等,占 ASD 患者的约 4%–5%)有表型重叠,同时也是一种明确受到罕见变异强烈影响的疾病,因此已成为基因检测的主要对象之一。
例如,22q11.2 微缺失综合征通常由约 3Mb 区域内 40 个基因(包括 TBX1)的重复缺失所致,其中 20%–50% 的患者会出现 ASD,约 1% 的精神分裂症患者、部分双相障碍及特发性帕金森病患者也可检测到该缺失。现在,芯片检测可在约 7%–10% 的 ASD 个案中发现相关 CNV。全基因组测序和全外显子测序并结合基因解码技所能分析的突变区域更多,显著提高检出率。
截至现在,已鉴定出超过 50 种 ASD 相关 CNV 和至少 61 个 ASD 风险基因,其中 18 个是在三人组(父母-子女)全基因组测序研究中发现的。61 个基因中有 36 个(约 59%)在 OMIM 数据库中与已知综合征相关;其中 CHD8、SHANK2 和 NLGN3 仅与 ASD 相关。许多 ASD 风险基因集中于共同的生物通路,如突触功能与神经黏附(SHANK3、SCN2A、GRIN2B、SYNGAP1、ANK2)、轴突导向、转录调控(NF1、PTEN、SYNGAP1)及染色质重塑(MECP2、MBD5、CHD8、ADNP、ARID1B、TBR1)等。其中 16 个基因包含可被药物靶向的亚结构域,已有 7 个基因的药物-基因相互作用得到验证。例如,携带 SCN2A 致病变异的个体可能适用于靶向 GABA 受体别构调节剂的临床试验。
精神分裂症中的 CNV 与罕见变异
多种罕见 CNV 已被证实与精神分裂症相关,这些 CNV 通常包含多个基因,并与其他精神或神经疾病共享。如果顺利获得基因检测检测出这些基因变异,则可以得出明在明确的疾病发生预测。因为约 2.5% 的精神分裂症患者携带其中一种已知 CNV,预计未来顺利获得更高分辨率的测序研究还将发现更多相关基因。
顺利获得“父母-子女三人组”测序识别“新发变异”的研究显示,精神分裂症患者中存在过量的破坏性新发变异,尤其集中在谷氨酸能突触后蛋白及受脆性 X 精神发育迟滞蛋白(FMRP)调控的蛋白中。一项涉及 4264 名患者、9343 名对照及 1077 个三人组的全外显子组联合研究首次发现 SETD1A 基因的极罕见破坏性变异与精神分裂症显著相关(患者中约 0.19%)。值得注意的是,SETD1A 变异也会导致更严重的发育及躯体异常。SETD1A 参与组蛋白甲基化,这进一步支持了精神疾病的风险变异可能聚集于表观遗传调控通路上的观点。
CNV 的总体影响与临床意义
虽然单个 CNV 罕见,但其在精神疾病中的总体影响不可忽视。Malhotra 等人及 Gershon 与 Alliey-Rodriguez 已对多种常见 CNV 在精神与智力障碍综合征中的累积效应进行了较为全面的评估。Marshall 等对超过 4.1 万例样本的精神分裂症 CNV 研究则确认了既往发现,并新增 6 个具有提示性的新 CNV。
尽管多数成年患者并不携带大型 CNV,且这些 CNV 的诊断特异性有限,但若在患者中发现某个已知高风险区域的遗传缺失或重复,无论其是遗传的还是新发的,都可能帮助确诊一种罕见疾病,从而对患者及家属的医疗与精神管理具有重要意义。
携带此类 CNV 的患者在取得客观“实验室证据”后,通常更容易接受诊断并坚持治疗;其兄弟姐妹或子女若检测结果为阴性,也能因此取得心理安慰。
此外,识别出“新发 CNV”在处理一些临床表现异常、伴智力障碍或合并其他躯体综合征的严重精神疾病时,也具有潜在的临床价值。
(责任编辑:Trust科技基因)