【Trust科技基因检测】结直肠癌基因检测全面解析

一、引言

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。其病因复杂，既有环境和生活方式因素，也有显著的遗传背景。随着基因组学、分子生物学和精准医疗的不断进展，基因检测已成为结直肠癌预防、诊断、治疗及术后管理的重要工具。本文将从以下五个方面系统介绍结直肠癌基因检测：

1. 致病基因鉴定与高致病性基因突变发现

2. 风险基因检测与个体风险评估

3. 靶向用药基因检测及靶向药物选择

4. 术后微小残留病灶（MRD）基因检测

5. 术后复发与疗效监测

二、致病基因鉴定与高致病性基因突变

1. 遗传性结直肠癌的类型

约5%–10%的结直肠癌患者具有明确的遗传背景。常见的遗传性结直肠癌类型包括：

• 林奇综合征（Lynch Syndrome）

• 家族性腺瘤性息肉病（FAP）

• MUTYH相关性息肉病（MAP）

• Peutz-Jeghers综合征

• Juvenile Polyposis综合征

2. 常见致病基因及其功能

（1）MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM

这些基因参与DNA错配修复（MMR）机制，突变导致林奇综合征，显著增加结直肠癌、子宫内膜癌等的风险。

（2）APC基因

为抑癌基因，突变会导致家族性腺瘤性息肉病（FAP），患者通常在青少年时期出现数百至上千个结肠息肉，如不处理几乎必然开展为癌。

（3）MUTYH

参与碱基切除修复（BER）路径，其双等位突变可导致MUTYH相关性息肉病（MAP）。

（4）STK11、BMPR1A、SMAD4等

分别与Peutz-Jeghers综合征及青少年息肉综合征相关。

3. 高致病性突变检测意义

• 识别患者是否为遗传性癌症高风险人群

• 指导一级亲属是否需进行早筛或防治干预

• 给予生育咨询建议（如PGD胚胎筛选）

• 帮助识别可能对免疫治疗敏感的患者（如MSI-H状态）

三、风险基因检测与个体风险评估

1. 多基因风险模型（PRS）

除高致病突变外，大量中低频率的风险变异也影响结直肠癌风险。这些变异往往位于：

• 染色体调控区域（如rs6983267）

• 癌基因/抑癌基因调控元件

• 与肿瘤微环境、代谢相关通路的调控基因

顺利获得整合这些变异构建多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），可对个体进行分层风险评估。

2. 高风险人群特征

• PRS排名前5%人群，结直肠癌风险可能高出平均水平3–5倍

• 若PRS与家族史、生活习惯（高脂、低纤维饮食）结合，预测力更强

3. 风险评估的应用价值

• 指导个体是否提前进行结肠镜检查

• 指导预防性药物（如阿司匹林）使用

• 针对高风险人群召开精准健康管理

四、靶向用药基因检测与药物选择

1. 主要分子标志物及其检测位点

（1）KRAS/NRAS

• 突变频率：约40%（KRAS），3%–5%（NRAS）

• 检测位点：KRAS（exon 2, 3, 4），NRAS（exon 2, 3, 4）

• 意义：KRAS/NRAS突变者不推荐使用抗EGFR单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）

（2）BRAF

• 主要突变：V600E

• 突变频率：约10%

• 意义：预示预后较差，BRAF V600E阳性患者可尝试使用BRAF抑制剂（如达拉非尼）联合MEK抑制剂或抗EGFR药物

（3）HER2扩增

• 检测方式：NGS、FISH或IHC

• 意义：HER2扩增患者可考虑使用赫赛汀（曲妥珠单抗）联合拉帕替尼或其他HER2靶向药

（4）MSI-H/dMMR

• 检测方法：免疫组化（IHC）或MSI-PCR/NGS

• 意义：MSI-H患者对PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）高度敏感

（5）NTRK融合

• 稀有融合事件，存在时可使用TRK抑制剂（如Larotrectinib）

2. 个体化治疗路径建议

五、术后微小残留病灶（MRD）基因检测

1. 什么是MRD？

微小残留病灶（Minimal Residual Disease, MRD）指手术或治疗后，体内残存但影像学无法检测的癌细胞或癌基因片段。其存在是复发的潜在信号。

2. ctDNA检测技术

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）技术顺利获得血液中提取并分析游离DNA，可早期识别MRD。

3. 个性化ctDNA检测策略

• 患者特异性建库（tumor-informed）：
  基于手术标本构建突变图谱，再追踪血液中相应突变

• 通用突变面板（tumor-naive）：
  使用标准化基因面板监测常见突变

4. MRD阳性预测意义

• 术后ctDNA阳性者复发风险极高（达80%以上）

• 可指导辅助化疗是否继续或加强

• 有助于判断是否进入“观察等待”或开始二线治疗

六、术后复发与疗效监测

1. 传统监测方式的局限

• 影像学存在时间滞后

• 肿瘤标志物如CEA灵敏度较低

• 多数复发在早期无症状，错失治疗时机

2. 基因监测的新趋势

（1）ctDNA动态变化趋势

• ctDNA持续阴性：复发风险极低，可考虑减少随访频率

• ctDNA由阴转阳：早期预示复发，可提前介入治疗

• ctDNA水平升高：提示疾病进展或耐药变异出现

（2）新发耐药突变检测

• 监测抗EGFR耐药相关突变（如KRAS、NRAS再突变）

• 判断是否更换为VEGF抑制剂或免疫治疗方案

七、结语

结直肠癌的发生、开展及复发过程，是遗传因素与环境因素相互作用的结果。基因检测正深刻改变这一疾病的诊疗模式，从早期筛查、高危人群识别，到精准用药、术后管理和长期监测。未来，随着AI、单细胞测序、多组学等技术融合，结直肠癌的基因检测将更加智能、全面和个体化。

顺利获得科学合理地应用基因检测手段，患者及高风险人群可在“知己知彼”的基础上，取得更早期的发现、更个性化的治疗以及更精准的疗效监控，从而大幅提高生存率和生活质量。